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REVISIONE LETTERATURA

n-3 PUFA nel post IMA: poco e tardi non servono

Quando viene pubblicato un trial sugli n-3PUFA i cardiologi italiani rizzano le orecchie, perché si sentono un po’ i padri della ricerca clinica su questi farmaci, se poi il trial mostra un esito neutro, cioè non documenta alcuna efficacia dell’ intervento, vi è quasi un’ istintiva reazione di lesa maestà. “Ma com’è possibile a 11 anni di distanza dalla GISSI-Prevenzione sostenere simili eresie?”

Non è così che si giudica un trial, per di più pubblicato sul NEJM da un autore come Kromhout che è uno dei padri della ricerca sull’olio di pesce; bisogna approcciare l’analisi con rigore scientifico e capire le differenze nelle dosi usate, nella popolazione arruolata, nelle terapie concomitanti.
Ma andiamo con ordine…

E’ stato recentemente pubblicato lo studio olandese “n-3 Fatty Acids and Cardiovascular Events after Miocardial Infarction”:  poco meno di 5000 pazienti con esiti di infarto miocardico sono stati randomizzati in cieco a 4 gruppi di trattamento: placebo, EPA+DHA (Acido eicosapentanoico, + Acido docosaesaenoico), ALA (Acido alfa linolenico), e infine EPA+DHA+ALA e seguiti per 4 anni circa. L’endpoint primario combinato era costituito da MACE comprendenti eventi cardiovascolari fatali e non fatali e le rivascolarizzazioni chirurgiche o interventistiche.

I risultati in estrema sintesi sono stati :

  • EPA e DHA da soli o in associazione ad ALA non hanno avuto alcun effetto significativo sull’endpoint primario rispetto al placebo o all’ ALA da solo
  • Anche l’ALA da solo non ha avuto alcun effetto sugli eventi cardiovascolari maggiori
  • Gli n-3 PUFA non hanno avuto alcun effetto significativo neppure sulla mortalità coronarica presa come end point singolo
  • All’analisi per sottogruppi le donne (che erano tuttavia solo il 22%) hanno evidenziato una riduzione dell’endpoint primario al limite della significatività se trattate con ALA
  • Ad un’analisi esplorativa a posteriori EPA e DHA  nel gruppo dei diabetici (21% circa del totale) hanno ridotto significativamente la mortalità coronarica e gli eventi correlati ad aritmia.

Come spiegare questi deludenti risultati considerando che a prima vista, a cominciare dal titolo, le somiglianze con il GISSI-P sono molteplici:  esiti di infarto, larga popolazione (anche se meno della metà rispetto al GISSI-P), follow up  prolungato ?

Ad un’analisi meno superficiale le differenze appaiono tuttavia evidenti.

1) L’ arruolamento nel GISSI-P era entro 3 mesi dall’ infarto, nel trial olandese di Kromhout la distanza media dall’ evento indice e’ stata superiore ai 4 anni: in termini di rischio le due popolazioni erano quindi assolutamente diverse. 
2) La dose dei PUFA era circa 600mg di DHA e 300mg di EPA nel GISSI-P , mentre in questo caso era circa 400mg sommando i due acidi grassi, quindi meno della metà. Inoltre la modalità di somministrazione non era in pillole ma attraverso margarine con aggiunta dei vari grassi polinsaturi, margarine che dovevano essere assunte in quantità prestabilita per raggiungere il dosaggio previsto. 
3) La terapia concomitante, soprattutto a per quanto riguarda le statine, era pressochè nulla all’ esordio del GISSI-p (prima metà degli anni 90) mentre nello studio ora pubblicato le percentuali di trattamento con statina erano superiori all’ 85%.
4) Anche nella scelta dell’ endpoint primario combinato vi sono differenze significative: nel GISSI gli endpoints  primari cumulativi erano due:  a) mortalità totale, + IMA e stroke non fatali; b) mortalità cardiovascolare + IMA e stroke non fatali. Nel caso dello studio olandese l’ aggiunta di un end-point come la rivascolarizzazione (in discreta misura legata al contesto organizzativo locale e non ad eventi clinici hard, specie in presenza di coronaropatia cronica) cambia sostanzialmente il quadro di riferimento e lo rende meno solido.

Quali riflessioni  si possono fare in base a quanto detto sino ad ora?

  • Iniziare un trattamento a 16 gg da un infarto acuto (questa era la distanza media di arruolamento dall’ evento indice nel GISSI-P) è radicalmente diverso che iniziarlo a 4 anni di distanza, quando la patologia è stabilizzata e la curva d’ incidenza di eventi acuti e di mortalità è da tempo appiattita.
  • La terapia basale di prevenzione secondaria (ASA,betablocco, statine e ACE-inibitore) è talmente efficace, che, se ben condotta  alle dosi corrette, rende estremamente difficile documentare l’ efficacia di ogni intervento aggiuntivo, specie in pazienti stabili e a basso rischio. Persino le procedure di rivascolarizzazione percutanea non ci sono riuscite (vedi COURAGE e BARI 2D)
  • E’ stato coraggioso da parte dei colleghi olandesi utilizzare basse dosi di n-3 PUFA e con una via di somministrazione “alimentare”: ciò ha consentito di verificare se nel contesto di un trial clinico si ripete quanto riscontrato negli studi osservazionali, dove l’ effetto favorevole è documentato già a basse dosi. La risposta appare tuttavia negativa e consente di sottolineare che alcuni effetti rilevati negli studi osservazionali possono essere non strettamente dipendenti dall’ olio di pesce ma “trascinati” da altre variabili non misurate, e associate ad elevato consumo di pesce ( ad esempio stili di vita più salutari).
  • La scelta dell’ endpoint cumulativo con l’ inserimento delle rivascolarizzazioni appare a posteriori dettata dall’ esigenza di aumentare il numero di eventi per poter raggiungere la significatività: il tentativo è andato a vuoto e probabilmente per questo motivo stranamente nell’ articolo pubblicato non si dice mai quante sono state le rivascolarizzazioni, mentre sarebbe buona norma segnalare il numero di eventi per ciascuno dei singoli endpoint che compongono l’ outcome primario
  • L’ analisi post hoc sui diabetici dà un risultato apparentemente “ovvio”: aumentando il livello di rischio della popolazione esaminata la significatività si raggiunge più facilmente. Tuttavia ciò che appare “ovvio” non è documentato scientificamente e pertanto le analisi post hoc possono solo fornire spunti per ulteriori verifiche sperimentali, ma non possono mai essere considerate la base per comportamenti terapeutici appropriati.

In conclusione questo trial con i suoi risultati negativi ci dice direttamente che a 4 anni da un infarto iniziare una terapia con  basse dosi di olio di pesce in soggetti a basso rischio e ben trattati con le terapie di prevenzione secondaria non serve, ma ci suggerisce indirettamente che, sulla base di quanto documentato sino ad ora,  la terapia con n-3 PUFA nel post-IMA deve essere iniziata precocemente e a dosi non inferiori a 1g/die.

Carlo Schweiger
già Presidente Heart Care Foundation - Italia 
carloschweiger@tiscali.it 

Articolo originale
Daan Kromhout, Erik J Giltay, Johanna M Geleijnse, for the Alpha-Omega Trial Group. n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Events after Myocardial Infarction.  
N Engl J Med 2010; 363:2015-2026 November 18, 2010

 

Riferimento bibliografico
GISSI-Prevenzione Investigators* (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico). Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the  GISSI-Prevenzione trial.
Lancet 1999; 354: 447–55

PS.
Nei giorni scorsi sono stati anticipati online (CIRCULATIONAHA.110.948562.) i risultati di un altro studio sugli n-3 PUFA nel post-IMA: anch’esso non è riuscito a dimostrare un’efficacia nella prevenzione della mortalità improvvisa e degli eventi cardiovascolari maggiori.
Lo studio si chiama OMEGA, è stato condotto in Germania, ha arruolato poco meno di 4000 pazienti a  distanza di 3-14 gg da un IMA. Il trattamento è stato di un grammo di n-3 PUFA altamente purificati, il follow-up di un solo anno.
Quindi in questo caso dosi e tempi di arruolamento sono stati simili a quelli del GISSI-P: cosa può giustificare un esito tanto diverso.I tempi di follow-up sono stati particolarmente brevi (1 anno) e soprattutto oltre ¾ dei pazienti sono stati sottoposti a rivascolarizzazione, e la terapia medica ottimale era molto più diffusa che nel GISSI.
Si può ipotizzare che in un contesto di trattamento ottimale come quello seguito dai pazienti di questo studio risulta arduo dimostrare l’ efficacia di nuovi interventi aggiuntivi, specie se il tempo di osservazione è breve.
Gli autori concludono che “Il trattamento secondo le linee guida attuali risulta in una bassa incidenza di morte improvvisa e di altri eventi clinici a distanza di un anno dall’ evento acuto; tale bassa incidenza non ha potuto essere ulteriormente ridotta dall’ aggiunta di n-3 PUFA”.

Carlo Schweiger

rt 

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