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REVISIONE LETTERATURA

Impianto transcatetere di protesi valvolare aortica in soggetti non candidabili ad intervento cardiochirurgico

La stenosi valvolare aortica è una malattia insidiosa con un lungo periodo di latenza clinica; al momento dell'insorgenza della sintomatologia il tasso di mortalità nei primi due anni si aggira attorno al 50% in assenza di trattamento.
L'intervento chirurgico di sostituzione valvolare aortica riduce i sintomi e migliora la sopravvivenza; inoltre, in assenza di importante compromissione delle condizioni cliniche, la procedura è associata ad un basso tasso di mortalità perioperatoria.
Tuttavia nella pratica clinica almeno il 30% dei soggetti sintomatici per stenosi valvolare aortica severa non vengono candidati all'intervento a causa dell'età avanzata, della presenza di disfunzione ventricolare sinistra oppure a causa della presenza di molteplici altre condizioni cliniche.
Per questa categoria di pazienti un trattamento meno invasivo potrebbe costituire una valida alternativa.
L'intervento transcatetere di sostituzione valvolare aortica (TAVI) è una nuova metodica che consiste nell'impianto di una bioprotesi valvolare all'interno della valvola nativa attraverso una procedura di cateterismo arterioso. La prima procedura risale al 2002 e da allora si è osservata una rapida diffusione della metodica in tutto il mondo per il trattamento dei pazienti con stenosi valvolare aortica severa ad alto rischio chirurgico.
Studi recenti hanno mostrato nei soggetti sottoposti a TAVI un tasso di mortalità ad 1 anno pari a circa il 25%. Tuttavia si tratta di studi di registro osservazionali o di dati non pubblicati, senza standardizzazione di end-point primari e senza confronto con popolazione di controllo cosicché l'eventuale beneficio aggiunto della TAVI non risulta supportato da alcun rigoroso dato scientifico.
Lo studio The Placement of Aortic Transcatheter Valves (PARTNER) è uno studio clinico multicentrico, randomizzato che ha paragonato l'intervento di sostituzione valvolare aortica transcatetere con il trattamento standard in soggetti con stenosi valvolare aortica severa.
Si è definita stenosi valvolare aortica severa la presenza di area valvolare <0,8cm2, oppure di gradiente valvolare medio  pari o maggiore a 40 mmHg oppure di velocità di picco del flusso aortico pari o maggiore a 4m/sec. Tutti i pazienti erano sintomatici per classe NYHA II, III o IV.
I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: quelli considerati candidati ad intervento chirurgico nonostante l'alto profilo di rischio, e quelli non eleggibili ad intervento chirurgico a causa di un rischio predetto pari o maggiore al 50%  di mortalità post-operatoria oppure di condizioni gravi irreversibili. Questo articolo si riferisce in particolare proprio alla coorte di pazienti con stenosi valvolare aortica severa in cui l'intervento cardiochirurgico era stato controindicato. Il trial riguardante il gruppo di pazienti ad alto rischio, ma candidabili ad intervento cardiochirurgico, è tuttora in corso.
Criteri di esclusione erano rappresentati dalla presenza di valvola aortica bicuspide, di infarto miocardico acuto, di coronaropatia significativa necessitante rivascolarizzazione, di frazione d'eiezione ventricolare sinistra ≤ 20%, di diametro dell'annulus aortico <18 mm o >25 mm, di insufficienza mitralica od aortica severa, di storia di attacco ischemico transitorio o ictus nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento, di insufficienza renale severa.
End-point primario dello studio PARTNER era costituito dal tasso di mortalità per ogni causa per la durata dello studio. End-point co-primari erano rappresentati dal tasso composito non gerarchico del tempo al decesso per ogni causa e del tempo alla prima riospedalizzazione per deterioramento clinico correlabile alla protesi valvolare o alla procedura.
End-point secondari erano rappresentati dal tasso di mortalità cardiovascolare, dalla classe NYHA, dal tasso di riospedalizzazione, dalla performance al 6' walking test, dalla performance della protesi all'esame ultrasonografico, ed infine dal tasso di infarto miocardico, ictus, danno renale acuto, complicanze vascolari, sanguinamento.
Per la procedura si è utilizzata una protesi valvolare Edwards SAPIEN che consiste di una valvola di pericardio bovino tricuspide su di una cornice di supporto espandibile di acciaio inossidabile; l'intervento è stato effettuato in anestesia generale e sotto guida ecografica transesofagea.
Dapprima è stata effettuata una classica procedura di valvuloplastica aortica percutanea con pallone; in seguito si è condotta la procedura di sostituzione valvolare percutanea previo inserimento di un introduttore arterioso femorale di 22 o 24 French in relazione alla scelta della bioprotesi (rispettivamente per la misura di 23 o 26 mm).
I pazienti sono stati trattati con Eparina durante la procedura e con doppia antiaggregazione piastrinica nei 6 mesi successivi.
Da Maggio 2007 a Marzo 2009 sono stati arruolati in 21 centri (17 negli USA) 358 pazienti con stenosi valvolare aortica severa non candidabili ad intervento chirurgico. 179 pazienti sono stati assegnati al trattamento con TAVI e 179 al trattamento standard (terapia medica e/o valvuloplastica percutanea con pallone). Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno un anno, con un tempo medio di osservazione di 1,6 anni.
A 30 giorni dalla randomizzazione il tasso di mortalità per ogni causa è stato del 5% per il braccio TAVI contro il 2,8% del braccio terapia tradizionale.
Nel follow-up ad 1 anno il tasso di mortalità per ogni causa è stato del 30,7% nel gruppo TAVI contro il 50,7% nel gruppo randomizzato a terapia tradizionale (hazard ratio HR 0.55; p<0,001).
Anche il tasso di mortalità cardiovascolare ad 1 anno è risultato più basso nel gruppo TAVI rispetto al gruppo terapia tradizionale (20,5% vs 44,6%, HR 0.39, P<0,001).
Anche l’end-point co-primario per evento composito del tempo alla morte per ogni causa e ripetute ospedalizzazioni ad 1 anno è risultato inferiore nel gruppo TAVI (42,5% vs 71,6%, HR 0.46, P<0,001).
L’ictus cerebri si è verificato più frequentemente nel gruppo TAVI rispetto al gruppo terapia tradizionale sia a 30 giorni (5% vs 1,1%, P=0,06) che ad 1 anno (7,8% vs 3,9%, P=0,18).
Tuttavia il tasso di evento composito di ictus maggiore e morte per ogni causa è stato ancora significativamente più basso nel gruppo TAVI (33,0% vs 51,3% ad 1 anno, P<0,001).
Complicanze vascolari maggiori ed eventi di sanguinamento maggiore sono stati più frequenti nel gruppo TAVI rispetto al gruppo terapia standard.
Ad 1 anno di follow-up il 74,8% dei pazienti del braccio TAVI contro il 42% del braccio terapia standard si è collocato in classe NYHA I o II.
Per quanto riguarda i dati ecocardiografici è emerso che ad 1 anno di follow-up nei pazienti sottoposti a TAVI era presente un rigurgito aortico paraprotesico nell’11,8% dei casi a 30 giorni e nel 10,5% ad 1 anno. Non c’è stata nessuna variazione di rilievo per quanto riguarda il grado del rigurgito paraprotesico aortico ad 1 anno nel follow-up.
L’incidenza di rigurgito intravalvolare di grado moderato o severo è stata dell’1,3% a 30 giorni e del 4,2% ad 1 anno nel gruppo TAVI, mentre nel gruppo terapia tradizionale del 16,9% e 15,2% rispettivamente.
I risultati principali dello studio PARTNER nella coorte di pazienti non candidabili a cardiochirurgia  possono essere quindi riassunti come segue:
1_ il trattamento standard tradizionale (inclusa la plastica aortica con pallone che è stata performata nell'83,8% dei pazienti del gruppo terapia-standard) non è stato in grado di modificare la storia naturale della stenosi aortica severa, presentando ad 1 anno un tasso di mortalità per ogni causa del 50,7% e di mortalità per causa cardiovascolare del 44,6%.
2_ la procedura di TAVI è risultata superiore alla terapia standard riducendo in modo netto la mortalità per ogni causa, la mortalità cardiovascolare e le riospedalizzazioni;
3_ la procedura di impianto di protesi valvolare biologica aortica per via percutanea si è caratterizzata per un tasso di mortalità a 30 giorni sovrapponibile al trattamento tradizionale, nonostante l'utilizzo di sistemi di prima generazione e la minima esperienza maturata dagli operatori prima dell'inizio dello studio;
4_ l'intervento di TAVI si è dimostrato superiore al trattamento standard nella riduzione dei sintomi;
5_ l'incidenza di eventi neurologici minori e maggiori, di complicanze vascolari maggiori e di sanguinamenti maggiori è stata superiore nel gruppo TAVI;
6_ i rilievi ecocardiografici hanno mostrato come la performance emodinamica della bioprotesi valvolare sia risultata eccellente, senza evidenza di deterioramento ad 1 anno. Il rigurgito paraprotesico che spesso è risultato a seguito della procedura, peraltro per la maggior parte di grado lieve, non ha mostrato alcuna variazione di rilievo nel corso del follow-up ad 1 anno e raramente ha portato a re-intervento per peggioramento dei sintomi (3 pazienti su 179 pari all'1,7% sono stati sottoposti a ripetizione della TAVI per la presenza di rigurgito aortico clinicamente significativo, in 2 casi paraprotesico ed in 1 caso intraprotesico).

Per quanto riguarda il punto 5, indubbiamente le dimensioni dell'introduttore arterioso femorale hanno contribuito alla frequente incidenza di complicanze vascolari e di sanguinamenti. Sono in corso studi che stanno valutando l'utilizzo di protesi valvolari  con supporti a più basso profilo grazie alle quali si potrebbe facilitare l'accesso arterioso femorale così come la sua chiusura riducendo così la probabilità di complicanze vascolari. L'ictus rimane un importante evento avverso a seguito della TAVI, verificandosi più frequentemente che dopo procedura tradizionale. Studi recenti con risonanza magnetica nucleare hanno mostrato inoltre la presenza di deficit di perfusione di nuova insorgenza in molti pazienti sottoposti a TAVI, probabilmente a causa di emboli aterotrombotici. L'utilizzo di dispositivi più piccoli, e quindi meno traumatici, unitamente a nuovi sistemi di protezione cerebrale sono in fase attuale di studio nell'intento di cercare di ridurre la frequenza di eventi neurologici associati alla TAVI.
Sicuramente lo studio presenta numerose limitazioni a cominciare dai criteri di arruolamento che hanno visto tra l'altro escludere dal trial i pazienti con coronaropatia richiedente rivascolarizzazione così come quelli con arteriopatia periferica di grado severo.
Inoltre la valutazione dei risultati a distanza di 1 anno non risolve ad oggi i dubbi circa la durabilità dell'efficacia della procedura così come della sua sicurezza a lungo termine.
Nella valutazione dei risultati non si può d'altro canto non tenere conto del fatto che la TAVI era una procedura relativamente nuova al momento dell'avvio dello studio e pertanto con presenza di curva di apprendimento per la maggior parte degli operatori; a questo si deve aggiungere anche la maggiora probabilità di complicanze a causa dell'utilizzo di dispositivi di prima generazione.
Concludendo, nei pazienti con stenosi aortica severa non candidabili ad intervento cardiochirurgico, la TAVI, paragonata al trattamento tradizionale, ha ridotto in modo significativo la mortalità per ogni causa, il tasso composito di mortalità per ogni causa  e di riospedalizzazione, ed ha migliorato i sintomi, nonostante una più alta incidenza di eventi ischemici cerebrali maggiori e di complicanze vascolari maggiori e deve essere pertanto considerata il nuovo trattamento di scelta in questa categoria di pazienti.
Ulteriori studi sono necessari per validarne l'utilizzo nelle altre categorie di pazienti con stenosi valvolare aortica severa come per esempio nei pazienti ad alto rischio eleggibili ad intervento chirurgico tradizionale oppure nei soggetti con stenosi aortica e basso rischio operatorio.


Paolo Marchetti

U.O. Cardiologia e Angiologia Riabilitativa
Clinica “Le Terrazze”, Cunardo (VA)
paolo_marchetti75@libero.it

 

Articolo originale
Leon MB, Smith CR, Mack M, Miller DC, Moses JW, Svensson LG, Tuzcu EM, Webb JG, Fontana GP, Makkar RR, Brown DL, Block PC, Guyton RA, Pichard AD, Bavaria JE, Herrmann HC, Douglas PS, Petersen JL, Akin JJ, Anderson WN, Wang D, Pocock S; PARTNER Trial Investigators. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery.
N Engl J Med. 2010 Oct 21;363(17):1597-607.

Bibliografia
Rajani R, Buxton W, Haworth P, Khawaja MZ, Sohal M, Brum RL, Hutchinson N, de Belder A, Trivedi U,Hildick-Smith D; Prognostic benefit of transcatheter aortic valve implantation compared with medical therapy in patients with inoperable aortic stenosis. 
Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Jun 1; 75(7):1121-6.

Rodés-Cabau J, Webb JG, Cheung A, Ye J, Dumont E, Feindel CM, Osten M, Natarajan MK, Velianou JL, Martucci G, DeVarennes B, Chisholm R, Peterson MD, Lichtenstein SV, Nietlispach F, Doyle D, DeLarochellière R, Teoh K, Chu V, Dancea A, Lachapelle K, Cheema; Transcatheter aortic valve implantation for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis in patients at very high or prohibitive surgical risk: acute and late outcomes of the multicenter Canadian experience.  J
Am Coll Cardiol. 2010 Mar 16;55(11):1091-2.

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